Monet syöpäsolut voivat jakaa määräämättömän ajan napsauttamalla "kuolemattomuuden kytkintä", temppu, jota useimmat muut solutyypit eivät pysty suorittamaan. Nyt tutkijat ovat löytäneet tavan vaihtaa oikosulkua, joka voi hidastaa tai pysäyttää yli 50 syöpätyypin leviämisen, mukaan lukien sellainen aivosyöpä, jonka senaattori John McCain kuoli viime kuussa.
Uudessa tutkimuksessa tutkijat tutkivat syöpäpotilailta poistetut glioblastooma-aivosyöpäsolut ja havaitsivat, että pienen segmentin yleinen proteiini, nimeltään GABP, oli avain, jotta syöpäsolut voivat aktivoida ns. Kuolemattomuuden kytkimen. Kun tutkijat poistivat tämän proteiinisegmentin, syöpäsolut - sekä laboratoriolaatikoissa että hiiriin siirrettyinä - lopettivat voimakkaan lisääntymisen ja käyttäytyivät kuin pelkän kuolevaisuuden solut.
San Franciscon Kalifornian yliopiston neurokirurgian professori ja neuro-onkologian asiantuntijan Joseph Costellon johtamat tutkijat kertoivat toivovansa kehittää lääkettä, joka voisi estää juuri sitä pientä GABP-segmenttiä, estämällä syöpäsoluilta avaimensa kytkimeen välttäen vahingoittamasta muita soluja. (Costello paljasti tutkimuksessa, että hän ja hänen tekijänsä ovat perustajia Telo Therapeuticsille, joka tekee yhteistyötä lääkeyhtiön GlaxoSmithKline -yrityksen kanssa etsiäkseen pieniä molekyylejä, joilla on potentiaalia lääkkeinä.)
Tulokset julkaistiin tänään (10. syyskuuta) Cancer Cell -lehdessä.
Valitsematon jako
Syöpäsolujen allekirjoitus on niiden kyky jakaa merkitsemättä. Lähes kaikki muut solut voivat jakaa vain tietyn määrän kertoja ennen kuolemaansa. Tärkeimmät poikkeukset ovat kantasolut, jotka voivat jakaa koko organismin eliniän ajan täydentääkseen kaikkia muita kuolleita soluja, kuten veri- ja ihosoluja.
Solujen elinajanjaksot asetetaan telomeereiksi kutsuttujen rakenteiden avulla, jotka peittävät kromosomien päät ja toimivat kuten agletit kengännauhassa. Jokaisella solujakautuksella telomeerit lyhenevät hieman, kunnes lopulta ne ovat liian lyhyitä suojaamaan kromosomien eheyttä. Silloin solujen jako pysähtyy.
Kantasolut välttyvät tästä kuolleisuudesta käyttämällä telomeraasia, entsyymiä, joka rakentaa uudelleen telomeerin. Epäsuorasti monet syöpäsolut tekevät paljon samaa asiaa hyödyntämällä TERT-nimisen geenin mutaatioita, lyhyt telomeraasin käänteistranskriptaasi. Syöpäsolut, jotka voivat kytkeä tämän geenin päälle, voivat kantasolujen tavoin jakaa määräämättömästi.
Tutkijat ovat ymmärtäneet syövän käytön kuolemattomuuden kytkimessä vuosien ajan. Aikaisemmassa tutkimuksessa on havaittu, että yli 90 prosentilla tuumoreista on mutaatioita, joiden avulla kasvut voivat käynnistää TERT-ekspression ja tuottaa telomeraasia. Mutta syöpälääkkeet, jotka vain estävät telomeraasin, ovat osoittautuneet liian myrkyllisiksi potilaille, koska myös lääkkeet tukevat kantasoluja, rajoittaen potilaan kykyä tuottaa uusia verisoluja ja muita elintärkeitä soluja.
Keskittymällä aivosyövän aggressiivisimpaan muotoon glioblastoomaan, Costello-ryhmä löysi tavan rajoittaa pääsyä kuolemattomuuden vaihtoon vain syöpäsoluille, jotka säästävät kantasoluja. Erityisesti tutkijat havaitsivat, että syöpäsolut käyttivät kytkimen aktivointiin osaa GABP-proteiinista, nimeltään GABPbeta1L.
Monentyyppiset solut käyttävät GABP-proteiinia moniin tehtäviin, joten tämän proteiinin kokonaan estämisellä olisi haitallisia vaikutuksia koko kehossa. Sen sijaan tutkijat kokeilivat vain GABPbeta1L-elementin poistamista käyttämällä geeninmuokkaustyökalua CRISPR.
Ja se toimi. GABP-proteiinilla, josta puuttui beeta1L, oli vahingollista vaikutusta syöpäsoluihin, mutta ei vaikutusta muihin soluihin, kokeiden mukaan tutkijat tekivät laboratoriossa ja hiirissä.
"Nämä havainnot viittaavat siihen, että beeta1L-alayksikkö on lupaava uusi lääkekohde aggressiiviselle glioblastoomalle ja mahdollisesti monille muille syöpille, joilla on TERT-promoottorimutaatioita", Costello sanoi lehdistötiedotteessa.
Glioblastooman tavoite?
McCain ja entinen varapresidentti Joe Bidenin poika Beau Biden kuolivat molemmat glioblastoomista. Vaikka julkisesti ei tiedetä, oliko heidän glioblastooman muodossaan TERT-promoottorimutaatioita, Costello kertoi Live Sciencelle, että se oli todennäköistä, kun otetaan huomioon, että arviolta 83 prosentilla glioblastoomista on sellaisia mutaatioita.
Baltimoressa sijaitsevan Johns Hopkins Sidney Kimmel -yhdistelmäkeskuksen aivasyöväohjelman apulaisjohtaja John Johnra, joka ei ollut osa tätä tutkimusta, totesi, että havainnoilla "on suuri potentiaalinen merkitys, kun otetaan huomioon TERT: n tunnettu rooli ajossa syöpäsolujen kuolemattomuus ja gliooman pahanlaatuisuus.
"Havainnot tarjoavat pakottavia perusteita tulevalle työlle, jonka tavoitteena on tunnistaa ne, jotka estävät GABPbeta1L: ää tai muita sääntelijöitä" GAPB: n kyvystä aktivoida kuolemattomuuden kytkin, Laterra kertoi Live Science: lle.
Hän lisäsi, että on tärkeää toistaa tämä koe muissa tuumorimalleissa, mieluiten sellaisissa, jotka on johdettu suoraan potilaan näytteistä. Lisäksi, vaikka syöpäsolut, joissa jo puuttuu GABPbeta1L: stä, kasvoivat vähemmän aggressiivisesti hiiriin siirron jälkeen, hiirien lisää työtä tarvitaan, Laterra sanoi. Tutkijoiden on suunniteltava kokeilu selvittääkseen, voidaanko hiirillä jo kehittynyt syöpä estää estämällä tai poistamalla GABPbeta1L, hän sanoi.
Costello kertoi ryhmänsä ja muiden yhteistyökumppaneidensa harjoittavan kahta lähestymistapaa samanaikaisesti: GABPbeta1L: tä kohdentavan pienimolekyylisen lääkkeen luomista ja CRISPR-pohjaisen terapian kehittämistä, joka voi muuttaa ihmisen geenejä, jotta he eivät tuota GABPbeta1L: tä. CRISPR-lähestymistapa tehtiin hiiriin siirrettyihin ihmisen aivosyöpäsoluihin tässä kokeessa. Tutkijat työskentelevät GSK: n kanssa entisessä projektissa. Molemmat lähestymistavat ovat kuitenkin erittäin kokeellisia, ja niiden kehittäminen vie useita vuosia, Costello kertoi Live Sciencelle.
